Principal centro de la Val d'Ossola, Domodossola fue provincia augustal en época romana y sucesivamente pasó a ser dominio de los longobardos, de los Visconti, de los españoles y de los Saboya.

Testimonios medievales y renacentistas son el Palacio de San Francisco, el Palacio Silva de época barroca (siglo XVI) y la Iglesia de los Santos Gervasio y Protasio (siglo XV con portal del siglo IX).